膜上でCdc42活性化を増幅するDOCK11の正のフィードバック機構を構造解析で提示

活性型Cdc42が別のドメインへ結合

共同研究グループは、クライオ電子顕微鏡法、人工脂質膜、生化学実験、細胞実験を組み合わせてDOCK11とCdc42の複合体を調べた。
発表では、活性型Cdc42が、不活性型Cdc42に作用するDHR2触媒ドメインとは別のARMドメインに直接結合することを示したとしている。

人工脂質膜での実験では、膜に結合した活性型Cdc42の存在によりDOCK11のCdc42活性化能が約2.5倍に高まった一方、活性型Cdc42が膜に結合していない場合にはこの促進効果は見られなかったとされる。

活性型Cdc42がDOCK11のどこに結合し、その結合がどのようにDOCK11の機能を高めるかという分子レベルの仕組みは、これまで不明とされていた。

共同研究グループは、活性型Cdc42がDOCK11のARMドメインに結合し、膜上でDOCK11を安定化させて、さらなるCdc42活性化を促す構造配置を見いだしたと発表した。

膜への結合が促進効果の条件

この報告は、DOCK11が生み出した活性型Cdc42が細胞膜上で次のCdc42活性化を後押しする、正のフィードバックの分子モデルを示すものだ。
研究グループは、DOCK11が関わる疾患の分子機構の理解や将来の創薬研究の基盤になる可能性を挙げているが、治療効果が示されたわけではない。